医疗器械|美国|监管通用要求|上市前通告—510(K)
认证网 (2012/11/21 19:55:03) 浏览:1067 评论:0
对于所有I类、II类医疗器械（享受豁免的除外）和无PMA要求的III类医疗器械的制造商，为获得美国市场准入许可，应按照《联邦食品、药品和化妆品法》510节的规定，要在其产品于美国上市之前至少90天，提交有关申请文件予FDA审核。审核一旦通过，提交申请的制造商将收到FDA正式书面通知，判定其申请产品符合实质等同性原则，允许在美国进行商业分销。510（k）文件具体内容主要包括：
申请函——包括申请人信息、递交目的、申请上市器械的名称、型号和分类资料、进行实质等效比较的产品（Predicate Device、）名称及其510（k）号码；
目录——即510（k）文件中所含全部资料的清单（包括附件）；
真实性保证声明——对此声明，请参照FDA的标准样本；
器械名称——即产品通用名、FDA分类名、产品贸易名；
注册号码——如已进行企业注册，则应给出注册信息，若未注册，也予注明；
分类——即产品的分类组、类别、管理号和产品代码；
性能标准——产品所满足的强制性标准或自愿性标准；
产品标识——包括企业包装标识、使用说明书、包装附件、产品标示等；
实质相等性比较（SE）；
510（k）摘要或声明；
产品描述——包括产品的预期用途、工作原理、动力来源、零组件、照片、工艺图、装配图、结构示意图等；
产品的安全性与有效性，包括各种设计、测试资料；
生物相容性；
色素添加剂（如适用）；
软件验证（如适用）；
灭菌（如适用），包括灭菌方法的描述、灭菌验证产品包装和标识等。
上市前通告实施的目的在于：
n 对于新器械，在其与旧器械具有实质等同的情况下，将受到相同的法规要求，获得相同的竞争机会，以鼓励创新改良；
n 帮助实现新开发器械的分级；
n 确保所有的新器械都会经过FDA的审查。
一个需要制造商注意的问题是FDA并不执行510（k）许可前的工厂检查，制造商一旦获得510（k）许可，产品即可上市销售。制造商在获得510（k）许可后应时刻准备接受FDA的质量体系GMP（21 CFR 820）的现场检查。
510（k）文件作为向FDA递交的上市前申请文件，目的是证明申请上市的器械与不受上市前批准（PMA）影响的合法上市器械同样安全有效，即满足实质性等同性原则。申请者必须把申请上市的器械与现在美国市场上一种或多种相似器械对比，得出并且支持实质性等同的结论。
合法上市器械是指在1976年5月28日之前合法上市的器械（preamendment device），或者是III级器械中被重新分类列入II级或I级的器械，抑或是通过510（k）程序发现与这样的器械等价的器械，以及通过自动的III 级器械定义的评价建立的器械。作为申请上市器械的参照以判断其是否与之实质等同的器械被称为“predicate device（s）”。申请者必须提交描述性的数据，必要的时候，要提交性能数据来说明器械是predicate device的等价器械。再次说明，510（k）的数据是显示相似性的数据，即，新器械与predicate device的等价程度。
1. 实质等同
上市前通告的重点就在于实质等同性的判定。FDA实质等同判定的基准为，申请上市器械与“predicate device（s）”相比较：
具有相同的用途和相同的技术特征；
具有相同的用途和不同的技术特征，但能够向FDA提交证明材料显示这些不同的技术特征不会引起新的安全和功效方面的问题，并且至少具有与合法上市器械相同的安全性及功效性。
2. 510（k）申请适用的对象
联邦食品、药品和化妆品法与21 CFR 807中均未特别指出必须申请510（k）的对象。但是，它们指定了哪种行为，如把器械引入美国市场，要求510（k）申请。
基于指定的行为，必须向FDA递交510（k）申请的对象包括：
把器械引入美国市场的美国国内制造商；
如果成品器械制造商根据他们自己的规范装配器械，并在美国上市，那么必须递交510（k）。成品器械的附件或配件如果是销售给最终用户的，则将被视为成品器械对待。器械的零部件制造商并不要求递交510（k），除非这些零部件是销售给最终用户作替换零件之用。对于合同厂家，由于这些公司根据其他的规范按照合同装配器械，故不要求递交510（k）。
把器械引入美国市场的规范制订者；
FDA审查规范制订者与审查厂家几乎一样。规范制订者是制订成品器械规范的人，但是器械按照合同由其他的公司来生产。因此，是规范的制订者，而不是合同厂家需要递交510（k）。
改变标识或其作业使器械产生重大变化的再包装者或再标识者；
如果再包装者或再标注者做了重大的标识变更或以其他方式使器械的状态发生变化，可能被会要求递交510（k）。重大的标识变更可包括对使用手册的修正，如增加新的用途、删除或增加警告信息、使用禁忌等；改变器械状态的作业方面，典型的例子如灭菌操作。然而，大多数的再包装者或再标注者并不要求递交510（k）。
把器械引入美国市场的外国制造商/出口商及其美国代理方。
一个值得注意的问题是所有II类、III类和部分I类器械的制造商（包括规范制订者）在其产品开发过程中都必须实施设计控制（design controls）[21 CFR 820.30]。获得510（k）认可的制造商要保证在接受现场检查时向FDA提供设计控制文件以备审查。此外，任何产品规范或制造工艺的变更必须遵循质量体系法规（21 CFR 820）的规定。同时，这类变更可能会被要求进行新的510（k）申请。
3. 510（k）申请适用的情况
医疗器械产品的首次上市（商业分销）时：在1976年5月28日后，任何想在美国出售医疗器械的制造商均被要求在其器械上市之前至少90天递交510（k）申请，即便在这之前其产品可能仍处于设计开发或临床试验阶段；
当制造商对已上市器械提出另外的使用目的时：21 CFR 807特别规定：产品使用目的发生重大变化或更改时，须提交510（k）申请； 使用目的需要在器械的标识或广告的声明中指出。大多数情况下，使用目的虽未全部发生变化，但仍需提交510（k）。需要注意的是由处方器械向非处方器械的转化应被视为重大变化，须提交新的510（k）申请。
已合法上市的器械发生改变或修正，如果这一改变将严重影响其安全性或有效性时：已获得510（k）认可的制造商将负责判定对产品的改进是否会严重影响其安全性或有效性。任何改进必须依照质量体系法规（21 CFR 820）的要求，并且要在器械主记录和变更控制记录中记录备案。推荐制造商将是否提交新的510（k）申请的结论依据列入变更记录中。如果被询问到，制造商就能够证明评估了这个改动。
4. 510（k）申请不适用的情况
如果制造商向其他公司出售未经最后加工的器械用于进一步加工，或者出售零部件用于该公司的器械装配，不需要提交510（k）。但是，如果制造商生产的零部件是直接销售给最终用户作替代零件之用，则必须提交510（k）。
如果制造商生产的器械不上市或不进行商业分销，就不需要510（k）评估或检验器械。这种情况包括临床评估在内。
如果分销其他公司国内生产的器械，代理商可以把印有“Distributed by ABC Firm”或“Manufactured for ABC Firm”（21 CFR 801.1）的标签贴在器械上，而不需要进行510（k）申请，将产品销售给最终用户。
大多数情况下，如果器械现有的标识或状态没有显着改变，那么再包装者或再标识者就不要求递交510（k）。标识在使用指南、警告信息和禁忌症等方面与应当与510（k）提交资料中相一致。
如果器械是在1976年5月28日之前合法上市的，并有相关的文件辅以证明，则无需提交510（k）文件，除非这些“老爷级（grandfathered）”的器械有了重大改进或使用目的上发生了变化。
如果是外国制造器械的进口商，在下列情况下不需要提交510（k）：
n 510（k）已经由外国制造商提交，并得到上市批准；
n 510（k）已经由进口商代表外国制造商提交了，并得到上市批准。如果一个进口商代表外国制造商递交了510（k），那么所有从同一外国制造商（510（k）持有人）进口相同器械的其他进口商就不要求提交此器械的510（k）文件。
根据21 CFR 862-892，列入其豁免范围的某些I类和II类器械无须提交510（k）。但是，如果这些器械发生了某些变化而超出了享受豁免的法规界限，那么改变后的器械上市前须提交510（k）。这些变化包括：器械有了新的使用目的、较原先合法上市的同类器械相比采用了不同的科技原理、器械是再加工的一次性器械等。
5. 510（k）审查程序
FDA在收到企业递交的510（k）资料后，首先检查资料是否齐全，如资料齐全，则受理并给企业发出确认通知，同时给出申请受理编号（K YYXXXX），此号码也将作为正式批准后的号码；如不齐全，则要求企业在规定时间内补充齐全，否则作企业放弃处理。在510（k）申请通过审阅后，FDA并不立即发出批准通知书，而是根据产品风险等级、市场先前是否对企业有不良反映等确定是否对企业进行现场GMP考核，考核通过后再发给企业正式批准通知书（Clearance）；如无须现场考核GMP，则510（k）申请通过后立即发给正式批准通知书。
6. 第三方审查计划
CDRH目前实施了510（k）申请的第三方审查计划。与原先需要将510（k）申请直接提交给CDRH相比，现在器械制造商可以选择向拥有相关产品审核资质的FDA授权第三方机构提交510（k）。为判断所生产的产品适用第三方审查计划，制造商可访问下面的网址：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfThirdParty/current.cfm#4。
目前，获FDA授权开展医疗器械510（k）审查的第三方合格评定机构包括英国BSI、UL、Intertek、TUV莱茵北美公司、TUV南德意志美国公司等在内的11家国际知名认证机构，这些机构能够开展510（k）审核的器械范围可通过下面的网址获得：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfthirdparty/accredit.cfm。
对我国的医疗器械出口制造商来说，如果产品属第三方审查计划的范围，可与以上机构的在华分支机构取得联系，综合比较其价格与服务后，选择其中一家提交510（k）申请。
2008 年1 月8 日，FDA 发布了新的医疗器械审评指南，医疗器械的审评时间、审评费用都有所变动。510（k）申请费用变更为3404美元，较2007年降幅达18%。在审评时间上，FDA规定90%的510（k）应在90 天内完成，98%的510（k）应在150天内完成，也就是说，绝大部分制造商取得510（k）的许可的最长时间将不超过150天。
申请函——包括申请人信息、递交目的、申请上市器械的名称、型号和分类资料、进行实质等效比较的产品（Predicate Device、）名称及其510（k）号码；
目录——即510（k）文件中所含全部资料的清单（包括附件）；
真实性保证声明——对此声明，请参照FDA的标准样本；
器械名称——即产品通用名、FDA分类名、产品贸易名；
注册号码——如已进行企业注册，则应给出注册信息，若未注册，也予注明；
分类——即产品的分类组、类别、管理号和产品代码；
性能标准——产品所满足的强制性标准或自愿性标准；
产品标识——包括企业包装标识、使用说明书、包装附件、产品标示等；
实质相等性比较（SE）；
510（k）摘要或声明；
产品描述——包括产品的预期用途、工作原理、动力来源、零组件、照片、工艺图、装配图、结构示意图等；
产品的安全性与有效性，包括各种设计、测试资料；
生物相容性；
色素添加剂（如适用）；
软件验证（如适用）；
灭菌（如适用），包括灭菌方法的描述、灭菌验证产品包装和标识等。
上市前通告实施的目的在于：
n 对于新器械，在其与旧器械具有实质等同的情况下，将受到相同的法规要求，获得相同的竞争机会，以鼓励创新改良；
n 帮助实现新开发器械的分级；
n 确保所有的新器械都会经过FDA的审查。
一个需要制造商注意的问题是FDA并不执行510（k）许可前的工厂检查，制造商一旦获得510（k）许可，产品即可上市销售。制造商在获得510（k）许可后应时刻准备接受FDA的质量体系GMP（21 CFR 820）的现场检查。
510（k）文件作为向FDA递交的上市前申请文件，目的是证明申请上市的器械与不受上市前批准（PMA）影响的合法上市器械同样安全有效，即满足实质性等同性原则。申请者必须把申请上市的器械与现在美国市场上一种或多种相似器械对比，得出并且支持实质性等同的结论。
合法上市器械是指在1976年5月28日之前合法上市的器械（preamendment device），或者是III级器械中被重新分类列入II级或I级的器械，抑或是通过510（k）程序发现与这样的器械等价的器械，以及通过自动的III 级器械定义的评价建立的器械。作为申请上市器械的参照以判断其是否与之实质等同的器械被称为“predicate device（s）”。申请者必须提交描述性的数据，必要的时候，要提交性能数据来说明器械是predicate device的等价器械。再次说明，510（k）的数据是显示相似性的数据，即，新器械与predicate device的等价程度。
1. 实质等同
上市前通告的重点就在于实质等同性的判定。FDA实质等同判定的基准为，申请上市器械与“predicate device（s）”相比较：
具有相同的用途和相同的技术特征；
具有相同的用途和不同的技术特征，但能够向FDA提交证明材料显示这些不同的技术特征不会引起新的安全和功效方面的问题，并且至少具有与合法上市器械相同的安全性及功效性。
2. 510（k）申请适用的对象
联邦食品、药品和化妆品法与21 CFR 807中均未特别指出必须申请510（k）的对象。但是，它们指定了哪种行为，如把器械引入美国市场，要求510（k）申请。
基于指定的行为，必须向FDA递交510（k）申请的对象包括：
把器械引入美国市场的美国国内制造商；
如果成品器械制造商根据他们自己的规范装配器械，并在美国上市，那么必须递交510（k）。成品器械的附件或配件如果是销售给最终用户的，则将被视为成品器械对待。器械的零部件制造商并不要求递交510（k），除非这些零部件是销售给最终用户作替换零件之用。对于合同厂家，由于这些公司根据其他的规范按照合同装配器械，故不要求递交510（k）。
把器械引入美国市场的规范制订者；
FDA审查规范制订者与审查厂家几乎一样。规范制订者是制订成品器械规范的人，但是器械按照合同由其他的公司来生产。因此，是规范的制订者，而不是合同厂家需要递交510（k）。
改变标识或其作业使器械产生重大变化的再包装者或再标识者；
如果再包装者或再标注者做了重大的标识变更或以其他方式使器械的状态发生变化，可能被会要求递交510（k）。重大的标识变更可包括对使用手册的修正，如增加新的用途、删除或增加警告信息、使用禁忌等；改变器械状态的作业方面，典型的例子如灭菌操作。然而，大多数的再包装者或再标注者并不要求递交510（k）。
把器械引入美国市场的外国制造商/出口商及其美国代理方。
一个值得注意的问题是所有II类、III类和部分I类器械的制造商（包括规范制订者）在其产品开发过程中都必须实施设计控制（design controls）[21 CFR 820.30]。获得510（k）认可的制造商要保证在接受现场检查时向FDA提供设计控制文件以备审查。此外，任何产品规范或制造工艺的变更必须遵循质量体系法规（21 CFR 820）的规定。同时，这类变更可能会被要求进行新的510（k）申请。
3. 510（k）申请适用的情况
医疗器械产品的首次上市（商业分销）时：在1976年5月28日后，任何想在美国出售医疗器械的制造商均被要求在其器械上市之前至少90天递交510（k）申请，即便在这之前其产品可能仍处于设计开发或临床试验阶段；
当制造商对已上市器械提出另外的使用目的时：21 CFR 807特别规定：产品使用目的发生重大变化或更改时，须提交510（k）申请； 使用目的需要在器械的标识或广告的声明中指出。大多数情况下，使用目的虽未全部发生变化，但仍需提交510（k）。需要注意的是由处方器械向非处方器械的转化应被视为重大变化，须提交新的510（k）申请。
已合法上市的器械发生改变或修正，如果这一改变将严重影响其安全性或有效性时：已获得510（k）认可的制造商将负责判定对产品的改进是否会严重影响其安全性或有效性。任何改进必须依照质量体系法规（21 CFR 820）的要求，并且要在器械主记录和变更控制记录中记录备案。推荐制造商将是否提交新的510（k）申请的结论依据列入变更记录中。如果被询问到，制造商就能够证明评估了这个改动。
4. 510（k）申请不适用的情况
如果制造商向其他公司出售未经最后加工的器械用于进一步加工，或者出售零部件用于该公司的器械装配，不需要提交510（k）。但是，如果制造商生产的零部件是直接销售给最终用户作替代零件之用，则必须提交510（k）。
如果制造商生产的器械不上市或不进行商业分销，就不需要510（k）评估或检验器械。这种情况包括临床评估在内。
如果分销其他公司国内生产的器械，代理商可以把印有“Distributed by ABC Firm”或“Manufactured for ABC Firm”（21 CFR 801.1）的标签贴在器械上，而不需要进行510（k）申请，将产品销售给最终用户。
大多数情况下，如果器械现有的标识或状态没有显着改变，那么再包装者或再标识者就不要求递交510（k）。标识在使用指南、警告信息和禁忌症等方面与应当与510（k）提交资料中相一致。
如果器械是在1976年5月28日之前合法上市的，并有相关的文件辅以证明，则无需提交510（k）文件，除非这些“老爷级（grandfathered）”的器械有了重大改进或使用目的上发生了变化。
如果是外国制造器械的进口商，在下列情况下不需要提交510（k）：
n 510（k）已经由外国制造商提交，并得到上市批准；
n 510（k）已经由进口商代表外国制造商提交了，并得到上市批准。如果一个进口商代表外国制造商递交了510（k），那么所有从同一外国制造商（510（k）持有人）进口相同器械的其他进口商就不要求提交此器械的510（k）文件。
根据21 CFR 862-892，列入其豁免范围的某些I类和II类器械无须提交510（k）。但是，如果这些器械发生了某些变化而超出了享受豁免的法规界限，那么改变后的器械上市前须提交510（k）。这些变化包括：器械有了新的使用目的、较原先合法上市的同类器械相比采用了不同的科技原理、器械是再加工的一次性器械等。
5. 510（k）审查程序
FDA在收到企业递交的510（k）资料后，首先检查资料是否齐全，如资料齐全，则受理并给企业发出确认通知，同时给出申请受理编号（K YYXXXX），此号码也将作为正式批准后的号码；如不齐全，则要求企业在规定时间内补充齐全，否则作企业放弃处理。在510（k）申请通过审阅后，FDA并不立即发出批准通知书，而是根据产品风险等级、市场先前是否对企业有不良反映等确定是否对企业进行现场GMP考核，考核通过后再发给企业正式批准通知书（Clearance）；如无须现场考核GMP，则510（k）申请通过后立即发给正式批准通知书。
6. 第三方审查计划
CDRH目前实施了510（k）申请的第三方审查计划。与原先需要将510（k）申请直接提交给CDRH相比，现在器械制造商可以选择向拥有相关产品审核资质的FDA授权第三方机构提交510（k）。为判断所生产的产品适用第三方审查计划，制造商可访问下面的网址：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfThirdParty/current.cfm#4。
目前，获FDA授权开展医疗器械510（k）审查的第三方合格评定机构包括英国BSI、UL、Intertek、TUV莱茵北美公司、TUV南德意志美国公司等在内的11家国际知名认证机构，这些机构能够开展510（k）审核的器械范围可通过下面的网址获得：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfthirdparty/accredit.cfm。
对我国的医疗器械出口制造商来说，如果产品属第三方审查计划的范围，可与以上机构的在华分支机构取得联系，综合比较其价格与服务后，选择其中一家提交510（k）申请。
2008 年1 月8 日，FDA 发布了新的医疗器械审评指南，医疗器械的审评时间、审评费用都有所变动。510（k）申请费用变更为3404美元，较2007年降幅达18%。在审评时间上，FDA规定90%的510（k）应在90 天内完成，98%的510（k）应在150天内完成，也就是说，绝大部分制造商取得510（k）的许可的最长时间将不超过150天。
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